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上海生科院发现E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮中的功能与作用机制

2018-03-26     来源:中国科学院

  近日,中国科学院上海生命科学研究院研究员肖意传研究组揭示了E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosusSLE)中的关键作用,研究表明Peli1的缺失影响NIK的泛素化降解作用,导致NIK的堆积与非经典NF-κB信号通路过度活化,进而促进抗自身抗体的大量分泌及自身免疫性炎症的发生发展。 

  SLE是一种由多因素引起的自身免疫性疾病,主要表现为患者体内含有大量的抗自身免疫性抗体,因此在体内发挥抗体分泌功能的B细胞在SLE病理进程中发挥了非常重要的调节作用。当前研究对B细胞是通过何种分子机制调节其自身的活化与抗体的产生尚不清晰。以往的遗传相关性分析表明,E3泛素连接酶Peli1基因的多态性与中国汉族人群SLE的发病具有明显相关性,且有研究表明Peli1在小鼠和人B细胞中是高表达的,提示Peli1可能通过B细胞参与了SLE的病理调节作用。 

  在该研究中,博士研究生刘俊利等在肖意传指导下,分别利用遗传小鼠模型和临床患者数据验证,揭示Peli1可通过负调节非经典NF-κB信号通路以抑制B细胞的自身抗体的产生,以及系统性红斑狼疮的发病。在遗传小鼠模型中,Peli1B细胞中缺失后可显著促进B细胞的活化与抗体的产生,此外,Peli1缺失后会促进小鼠SLE的病理指征,包括更多的IgG在肾小球沉积,以及血清中检测到更多抗核抗体和抗自身抗体。进一步的分子机制研究发现,Peli1是非经典NF-κB信号通路关键蛋白激酶NIK的特异性的E3泛素连接酶,并介导了NIKK48连接的多聚泛素化与降解作用。因此,当Peli1缺失后,B细胞中NIK会大量积累,并持续活化非经典NF-κB信号通路,进而促进B细胞的活化与自身抗体的产生。针对临床SLE患者样本的研究表明,患者外周血单核细胞中Peli1的表达与SLE病理评分及血清中IgG浓度等呈现负相关性,进一步证明了Peli1负调节人SLE病理的作用。   

  目前,SLE的临床治疗手段仍十分有限,关于Peli1调控机制的解析有助于进一步了解SLE发生发展的病理机制,为将Peli1作为潜在的治疗靶点用于SLE疾病的小分子药物开发与临床治疗提供理论依据。 

  相关研究成果发表在《自然-通讯》上。该研究得到了国家自然科学基金委、江苏省重点研发计划、中组部青年千人计划等的资助,以及上海生科院公共技术平台和动物平台、上海交通大学医学院附属新华医院教授黄新芳、上海交通大学医学院附属仁济医院教授沈楠、江苏大学附属医院教授毛朝明、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所教授李斌、浙江大学生命科学研究院教授靳津、美国MD Anderson Cancer Center教授孙少聪等的支持。

上海生科院发现E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮中的功能与作用机制

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